R. Isaac di Leon (d. 1486 or 1490) was a Spanish rabbi and kabbalist. He was born in Leon in the second decade of the 15th century and was a pupil of R. Isaac Canpanton and was friendly with R. Isaac Aboab. R. Abraham b. Samuel Zacuto in the Sefer Yuhasin (ed. by H. Filipowski (1857), 226) states that Isaac was "experienced in miracles." He was rabbi of Ocaña. Among R. Isaac's many pupils were R. Samuel ibn Sid, who summarized in his Kelalei Shemu'el many of the traditions and methods of learning in Spain received from his master; Isaac Giacon, the teacher of the well-known kabbalist R. Abraham b. Eliezer ha-Levi; R. Abraham b. Bolat; and R. Abraham b. Hassan of Salonika. R. Isaac de Leon became embroiled with Don Abraham Senior and scornfully termed him sone or ("hater of the light") because of heresies which he found in him even before his apostasy. In 1482 De Leon visited Saragossa and became friendly with the Jewish royal courtier, Alfonso de la Caballeria. There he became involved in a violent controversy with the local rabbi Isaac Ziyyat, with reference to the permissibility of certain animal fat, which caused a storm among the Jews of Aragon. A ruling by De Leon on the laws of adjoining owners is extant (in Sheva Einayim, ed. by J. London, Leghorn, 1745), with which R. Isaac Ziyyat disagreed. Some of his rulings are mentioned by R. Joseph Caro in his Beit Yosef. He wrote a super-commentary to Rashi's Pentateuch commentary. Toward the end of his life he moved to Toledo, where he died. He was more than seventy years of age at his death, which occurred some years before the expulsion of the Jews from Spain; he was mourned by many pupils.

שמו של המדפיס באותיות קיריליות. הרמב"ם משמיט מספר המצוות שלו מצות ישוב ארץ-ישראל. הרמב"ן בהשגותיו מונה אותה מצות עשה ד. ר' יצחק ליאון אבן-צור בספרו "מגלת אסתר" מתרץ את השמטת הרמב"ם "לפי שמצות ירושת הארץ וישיבתה לא נהגה רק בימי משה ויהושע ודוד". קונטרס זה בא לסתור דברי ר' יצחק ליאון ומעתיק את דברי הרמב"ן ור' יצחק ליאון. "אחרי העתיקי את דבריהם של הרמב"ן ז"ל ודברי התנצלותו של הגאון בעמגל"א [בעל מגלת אסתר] ז"ל במצוה זו, שהשיג על הרמב"ן כדי לחוש לכבודר של הרמב"ם ז"ל, אנסה ... לענות את חלקי בארבעה עשר המענות הבאים". ס' המצוות עם השגות הרמב"ן ומגלת אסתר נדפס בפעם הראשונה באמשטרדם ת"ך.

עם הסכמות ר' שלמה [ב"ר ישראל משה] הכהן, ווילנא, כא אדר תרנ"ח; ר' שמואל מאהיליווער, ביאליסטאק, יז מרחשון תרנ"ג; ר' חיים ברלין, וואלאזין, אסרו חג הסוכות תרנ"ב, ה בהעלותך תרנ"א (שתי הסכמות); ר' משה שפירא, ריגא, ערב ראש חודש טבת תרנ"ג.